PRE EKLAMSIA DAN EKLAMSIA

Assalamualaikum Wr Wb

A.      Pengertian Preeklamsia dan Eklamsia

Preeklampsia adalah kelainan malfungsi endotel pembuluh darah atau vaskular yang menyebar luas sehingga terjadi vasospasme setelah usia kehamilan 20 minggu, mengakibatkan terjadinya penurunan perfusi organ dan pengaktifan endotel yang menimbulkan terjadinya hipertensi, edema nondependen, dan dijumpai proteinuria 300 mg per 24 jam atau 30mg/dl (+1 pada dipstick) dengan nilai sangat fluktuatif saat pengambilan urin sewaktu.

Eklampsia merupakan keadaan dimana ditemukan serangan kejang tiba-tiba yang dapat disusul dengan koma pada wanita hamil, persalinan atau masa nifas yang menunjukan gejala preeklampsia sebelumnya.

B.       Kriteria Preeklamsia

Tabel 1: Kriteria pre eklamsia menurut NHBPEP tahun 2000

Kriteria minimum

1.    Tekanan darah ≥ 140/90 mmHg setelah kehamilan 20 minggu 2.    Proteinuria ≥ 300 mg/24 jam atau ≥ 1+ dipstik

Peningkatan beratnya pre eklamsia

1.    Tekanan darah ≥ 160/110 mmHg 2.    Proteinuria 2,0 g/ 24 jam atau 2+ dipstik 3.    Serum kreatinin > 1,2 mg/dl (kecuali bila diketahui adanya peningkatan sebelumnya) 4.    Trombosit < 100.000 mm3 5.    Hemolisis mikroangiopati (peningkatan laktat dehidrogenase/ LDH 6.    Peningkatan SGOT atau SGPT 7.    Sakit kepala persisten atau gangguan serebral dan visual lainnya 8.    Nyeri ulu hati persisten

C.      Faktor Resiko Terjadinya Preeklamsia dan Eklamsia

1.      Usia <20 tahun atau >35 tahun

2.      Nulliparitas

3.      Kehamilan multipel

4.      Mola hydatidiform

5.      Diabetes Mellitus

6.      Hipertensi kronis

7.      Penyakit ginjal

8.      Riwayat keluarga dengan pre eklamsia

D.      Peran Plasenta pada Preeklamsia

Untuk memahami terjadinya preeklamsi harus dipahami fisiologi perkembangan dan pembentukan plasenta terlebih dahulu. Pada perkembangan normal pembentukan pembuluh darah uteroplasenta terbagi menjadi dua gelombang atau dua tahap. Tahap pertama sebelum usia kehamilan 12 minggu terjadi invasi dan modifikasi dari arteri spiralis desidua. Invasi dan modifikasi ini terjadi sampai batas terluar dari myometrium. Antara usia 12 sampai 16 minggu terjadi invasi, tahap kedua yaitu invasi pada intramyometrial arteri spiralis yang menyebabkan perubahan dari lumen arteri spiralis yang sebelumnya sempit menjadi dilatasi dan menurunkan tahanan pada pembuluh darah uteroplasenter ini. Apabila terjadi kelainan atau abnormalitas pada tahap ini maka dapat berkembang menjadi preeklamsi (Cunningham dkk, 2005).

       Gambar 1: Perbandingan implantasi plasenta pada kehamilan normal  dan pre eklamsia

Plasenta mempunyai peran sentral dalam patogenesis pre eklamsia. Preeklamsia hanya terjadi dengan adanya plasenta (meskipun tidak ada janin seperti kasus mola hidatidosa). Preeklamsia selalu hilang setelah kelahiran plasenta. Kasus preeklamsia pada post partum telah dikaitkan dengan adanya fragmen plasenta, dimana akan terjadi perbaikan secara cepat setelah dilakukan kuretase. Preeklamsia berat berhubungan dengan keadaan patologis hipoperfusi dan iskemia plasenta. Terdapat dua hal penting yang memegang peranan sentral terhadap terjadinya preeklamsia yaitu:

                  Disfungsi trofoblas plasenta

Plasentasi membutuhkan banyak faktor angiogenesis untuk menstabilkan suplai oksigen dan nutrient pada fetus. Pada preeklamsi terjadi penurunan pada plasental angiogenesis. Normalnya invasif sitotrofoblas melakukan ”down regulate” terhadap molekul adhesi yaitu Echaderin dan integrin a6b4 dan aVb6 yang menghambat invasi pada permukaan sel nya dan mengadopsi fenotip dari sel permukaan dari endotel sehingga melakukan ”up regulate” pada a1b1, a5b3 dan VE cadherin yang meningkatkan invasi, proses ini dikenal sebagai pseudovaskulogenesis. Pada preeklamsi sel sitotrofoblas tidak dapat melakukan perubahan ini sehingga sel sitotrofoblas ini tidak dapat melakukan invasi secara sempurna, dan pada akhirnya invasi pada arteri spiralis ini hanya terbatas pada lapisan desidual saja sedangkan lapisan muskularis pada arteri spiralis tidak diinvasi oleh sel trofoblas, sehingga pembuluh darah arteri spiralis pada preeklamsi ini hanya 40% dibandingkan dengan kehamilan normal. Pada penelitian lain juga didapatkan adanya hypoxia-inducible factor-1 mengalami upregulasi pada preeklamsi sehingga menyebabkan terjadinya diferensiasi abnormal pada sel trofoblas sehingga tidak terjadi pseudovaskulogenesis dan hal ini merupakan tahap awal untuk terjadinya iskemia plasenta.

                  Disfungsi endotel dalam vaskularisasi maternal.

Plasenta memegang peranan penting dalam patogenesis dan patofisiologi dalam preeklamsi. Plasentasi yang abnormal dalam preeklamsi menyebabkan terjadinya maladaptasi imun dan implantasi plasenta yang kurang sempurna, yang menyebabkan terjadinya kegagalan remodelling fisiologis dari pembuluh darah desidua dan tidak sempurnanya perkembangan vaskularisasi plasenta. Hal penting lain yang menyebabkan terjadinya preeklamsi adalah disfungsi endotel yang menyebabkan peningkatan lipid peroksidase dan terjadinya ketidakseimbangan antara produksi vasokonstriktor tromboksan (TXA2) dan vasodilator prostasiklin (PGI2) disadari sebagai faktor penting dalam peningkatan vasokonstriksi plasenta pada preeklamsi (Coskun dan Ozdemir, 2008). Pada wanita hamil normal prostasiklin endotel mencapai 8-10 kali lipat lebih tinggi daripada wanita yang tidak hamil. Namun pada wanita preeklamsi peningkatan ini hanya terjadi 1-2 kali lipat (Coskun dan Ozdemir, 2008). Di samping itu pada wanita preeklamsi tromboksan meningkat lebih banyak bila dibandingkan dengan wanita normal. Karena prostasiklin merupakan vasodilator dan tromboksan merupakan vasokonstriktor, kerusakan sel endotel menyebabkan peningkatan tromboksan dan penurunan prostasiklin menyebabkan terjadinya vasospasme. Peningkatan sintesis lemak menyebabkan peningkatan rasio tromboksan / prostasiklin dan menyebabkan timbulnya sindrom preeklamsi. Itulah mengapa profil lipid yang abnormal merupakan penanda penting untuk terjadinya preeklamsi

E.       Mekanisme Biomolekuler Preeklamsia dan Eklamsia

Pada usia kehamilan 14-16 minggu terjadi invasi sel-sel trofoblas kedalam lumen arteria spiralis sampai dalam miometrium. Kemudian terjadi proses pergantian endotel, perusakan jaringan muskulo-elastik dan perubahan fibrinoid dinding arteri. Akhir dari proses ini pembuluh darah yang berdinding tipis , lemas dan berbentuk seperti kantung yang memungkinkan terjadinya dilatasi secara pasif untuk menyesuaikan dengan kebutuhan aliran darah yang meningkat.

Pada kasus preeklamsia invasi pada tahap ini tidak berlangsung sehingga bagian arteri spiralis yang berada dalam miometrium tetap mempunyai dindng muskulo-elastik sehingga terjadi resistensi vaskular dan arteriosis akut pada arteri spiralis yang dapat menyebabkan lumen arteria bertambah kecil atau bahkan dapat mengalami obliterasi. Penyempitan lumen arteri spiralis dan penurunan perfusi plasenta 2-3 kali lebih rendah yang dibukikan dengan terjadinya trofoblast apoptosis pada plasenta.

Sel trofoblas yang memiliki kontak dengan darah maternal ternyata negatf untuk antigen HLA kelas 1 dan HLA kelas II, meskipun terkadang bagi yang mmiliki kontak dengan jaringan maternal sering positif untuk HLA kelas I. Pada trimester I sinsitiotrofoblas dan non invasif vilus sitotrofoblas tidak muncul sebagai alloantigen untuk HLA kelas I, tetapi ekstravillus sitotrofoblas pada ujung kolumna sel dan arteri spiralis positif terhadap HLA. Gen keluarga HLA kelas I mengkode glikoprotein permukaan sel yang termask higly polymorfic transplantation molecules HLA-A, HLA-B dan HLA-C, yang menunjukkan ekspresi jaringan dan fungsi yang luas dalam kehadiran autogous peptide terhadap selT. Setidaknya ada 3 gen kelas I tambahan ( HLA-E, HLA-F, HLA-G yang dikenal sebagai gen non-klasik) telah diidentifikasi dan sangat homolog dengan gen HLA klasik. HLA-E dan HLA-F terekspresi pada berbagai jaringan fetus dan dewasa.

Secara kontras HLA-G hanya terekspresi pada trofoblas ekstravillus pada maternal interface, dimana tidak ada antigen klasik kelas I dan II, ekspresi yang terbatas ini diperkirakan bahwa HLA-G ternyata betul-betul mampu menghambat aktivasi sel NK oleh sel lekosit granula besar uterin melawan sel trofoblas pada permukaan fetomaternal. Maka tidak adanya ekspresi HLA regular dan kehadiran dari HLA-G pada sitotrofoblas invasif ternyata menjadi dasar yang signifikan terhadap perlindungan trofoblas terhadap penegnalan imunologi maternal atau serangan sitotoksik. Selama masa gestasi sel ekstravillus sitotrofoblas mempertahankan kemampuannya untuk meregulasi ekspresi HLA-G. HLA-G harus mnghindari serangan imunologi maternal terus menerus. Secara kontras, sel sitotrofoblas hanya menunjukkan sifat invasif secara transien dengan ekspresi metalloproteinase yang meningkat dan perubahan integrin.

Pertumbuhan trofoblas dan invasi yang ada mungkin bergantung pada sitokin yang diproduksi oleh sel ini sebagai respon terhadap HLA-G yang diekspresikan pada sel sitotrofoblas. Aktivitas leukosit desidual dapat mendukung pertumbuhan trofoblas dan fungsinya melalui sebuah fenomena imunotrosphisme. Faktor koloni-stimulan diproduksi oleh makrofag desidual dan oleh plasenal yang sedang berkembang itu sendiri. Jumlahnya meningkat seiring dengan implantasinya. Faktor koloni-stimulan menstimulasi populasi makrofak endometrium, trofoblas laktogen plasenta dan sintesa human chorionic gonadotropin dan hal tersebut tampak terlibat dalam interaksi trofoblas desidual cukup erat selama masa kehamilan awal. Faktor GM-CSF, IL-1, TNF α, IFN-γ dan CSF-1 kesemuanya berdampak pada perlekatan blastosit dan implantasi trofoblas, proliferasi dan invasinya. Oleh karena TNF α , IFN-α IFN-β, IFN-γ dan faktor transforming growth (TGF)-1b diproduksi oleh plasenta dan menginhibisi sintesa asam deoksiribonuklet trofoblas, akan ikut ambil bagian dalam hal regulasi pertumbuhan trofoblas.

Sel T helper sebagai tipe inhibitor mutual pada plasenta dengan tipe sel yang pertama, dinamai sel Th1, mensekresi IL-2, IFN-γ dan limfotoksin. Hal ini kontras dengan tipe sel Th2, yang mensekresi IL-4, IL-6 dan IL-10. Sitokin Th1 dihubungkan dengan imunitas sel mediated dan reaksi hipersensitifitas lambat, sedang sitokin Th2 menangkap respon antibody dan reaksi alergi. Oleh karena sitokin Th1 diperhitungkan cukup berbahaya terhadap kehamilan dan sitokin Th-2 (IL-10) dan men-down regulasi produksi sitokin Th1, maka itu telah diungkapkan bahwa kehamilan yang sukses merupakan fenomena Th2. Beberapa substansi seperti prostaglandin E2, TGFb, GM-CSF dan IL-10 berperan dalam rangkaian imunoendokrin pada pemeliharaan kehamilan. PGE-2 mempunyai banyak perangkat imunosuresif, termasuk inhibisi semua sel sistem imun.IL-10 secara potensial memiliki 2 mekanisme yang mana dapat meninhibisi fungsi imun, secara langsung sebagai faktor inhibitor sintesis sitokin dan secara tak langsung sebagai pemacu trofoblas invasi kedalam arteri spiralis

Dalam keadaan hipoksia maka plasenta mengeluarkan molekul berupamolekul adhesi interseluler-1 (ICAM-1) dan molekul adhesi sel vaskuler-1 (VCAM-1) dan meningkatkan aktifitas sintese nitric oksida dan kadar beberaa prostaglandin, pada saat yang sama dimana aktifitas sintetase nitric oksida endotel di down refgulasi. Sejauh ini, sebagian besar studi melaporkan temuan adanya peningkatan kadar TNF α plasma pada preeklamsia dan eklamsia,ini terjadi setelah sindrom terdeteksi secara klinis. TNF α plasenta merupakan marker yang lebih dapat diandalkan untuk aktifitas sitokin pro inflamasi. Terdapat 2 reseptor TNF α 75 dan 55 kd berat molekul (p75 dan p55). Masing-masing merupakan protein yang larut dalam air yang secara spesifik mengikat TNF α. Kadar TNF α preeklamsia dan eklamsia memperlihatkan beberapa aspek respon fase akut, yang mungkin disebabkan pula oleh meningkatnya kadar IL-6. Berubahnya proten plasma, yang termasuk pula naiknya seruloplasmin plasma, al-antitripsin dan haptoglobin, hipoalbuminemia dan berkurangnya transferring plasma merupakan gambaran dari reaksi fase akut seperti halnya perubahan nyata pada aktivitas komplemen.

Invasi trofoblas akan memicu aktifitas leukosit sehingga terjadi reaksi inflamasi sehingga akan terjadi peningkatan sitokin pro inflamsi IL-6 yang memiliki efek terhadap sel endotel seperti meningkatnya permeabilitas, stimulasi sintesis protein pertumbuhan asal dari platelet, dan terhentinya sintesa prostasiklin. Radikal bebas oksigen telah diketahui memacu sintesa IL-6 endotel.produksi IL-6 berhubungan dengan TNF α. IL-6 merupakan umpan balik negatif secara langsung terhadap produksi TNF α.produksinya dalam desidua dan trofoblas dikadarkan oleh TNF α dan IL-1, sel endotel dan sintesa IL-6 yang mungkin merupakan penjelasan lain untuk meningkatnya kadar IL-6 pada PE-E.

Pelepasan sitokin ini kedalam darah maternal oleh plasenta yang mengalami hipoksia menyebutkan Endotel Growth faktor (EGF) dan phosphatidyl-inositol 3 kinase akan menurun sehingga akan mengakibatkan disfungsi endotel dan sel trofoblast akan mengalami apoptosis lebih cepat pada pasien preeklamis dan eklamsia. Sel trofoblas yang mengalami apoptosis mempunyai ciri penyusutan volume darah, pembesaran membran plasma, kondensasi sitoplasma, kondensasi kromatin dan pembentukan DNA menjadi bentuk tangga berukuran oligonukleosom dan akhirnya sel trofoblas apotosis.

Kemudian dapat terjadi efek trauma yang lebih luas sehingga mengakibatan peningkatan peleasan asam lemak bebas. Asam lemak bebas akan mengakibatkan inflamasi jaringan pada plasenta. Keadaan ini akan memperberat stress oksidatif dan disfungsi endotel dari plasenta selanjutnya akan terjadi vasospasme plasenta, sebagai akibat produksi lokal mitokondria dan netrofil dari plasenta. TNF α dan IL-6 akan menurunkan aktivitas lipoprotein lipase, meningkatkan lipolisis jaringan adiposa dan merupakan mediator resistensi insulin. Secara hipotesis, peningkatan produksi produksi TNF α dan Il-6 oleh plasenta dan jaringan adiposa maternal berperan dalam resistensi hormon insulin, dislipidemia dan stress oksidatif.

DAFTAR PUSTAKA

Cunningham, gary. 2005. Obstetri William Volume 1 Edisi 21. Jakarta: EGC.

Soewarto, Soetomo. 2014. Patomekanisme Preeklamsia Terkini Mengungkapkan teori-teori Terbaru tentang Patomekanisme Preeklamsia dilengkapi dengan deskripsi biomolekuler. Malang: UB Press.